中枢神经系统多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最致命的晚期胶质瘤,目前尚无有效治疗方法。对来自中药植物青藤的生物碱青藤碱的研究表明,它对多种癌症具有抑制作用。中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所、首都医科大学药理学系等研究团队近期发表于ActaPharmaceuticaSinicaB(IF11.)的一项研究,首次发现Sino33不仅具有较好的抗炎作用,还具有很强的抗GBM活性。Sino33能够显著抑制GBM细胞的增殖、迁移和侵袭能力。Sino33能够诱导GBM细胞发生G2/M期阻滞并促GBM细胞发生线粒体依赖的细胞凋亡。此外,研究还发现Sino33通过PI3K/AKT/mTOR和AMPK/mTOR信号通路诱导GBM细胞发生自噬。动物实验表明Sino33不仅较好地抑制颅内胶质母细胞瘤的生长,还能够明显减小肿瘤导致的脾肿大并降低机体内炎症水平。
青风藤,亦名青藤、寻风藤、滇防己、大风藤、排风藤、追骨风、清风藤。载《本草纲目》,为防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤茎。青藤碱是一种生物碱单体,从中药青风藤中提取得到的,是青风藤的主要活性成分。青藤碱有多种药理作用:如镇痛、调节免疫、抗炎、抗肿瘤、对器官损伤后的保护作用等。
来自北京大学的曾克武教授团队在TraditionalMedicineResearch发表文章,介绍了青藤碱在多种疾病中的抗炎和免疫抑制作用。文章从细胞因子诱导,信号通路调控和免疫细胞功能调控三个方面介绍了具体的分子药理机制。清风藤现代药理研究功用(建议收藏)
临床上,有多种针对青藤碱的制剂,如中成药正清风痛宁片(中国食品药品监督管理局批准号Z)和中成药青藤藤煎长荣片(中国食品药品监督管理局批准号H)。与此同时,青藤碱具有半衰期短,功效低和大给药剂量的问题,从而限制了其广泛的应用。
1)抗炎和免疫活性
类风湿关节炎
RA是一种常见的自身免疫性疾病,其特征是慢性关节炎伴有各种症状。研究表明:青藤碱可以调节肿瘤坏死因子-α(TNF-α),IL-1α,IL-1β,IL-6,IL-10,IL-12p40,单核细胞趋化蛋白-1,趋化因子-2,M-CSF,趋化因子(CXC基序)配体1和RANTES分泌可抑制类风湿关节炎进展……
呼吸道炎症
支气管哮喘是由引起慢性气道炎症的多种免疫细胞引起的高反应性疾病。
研究表明:青藤碱以剂量依赖的方式显着降低哮喘小鼠的平滑肌厚度,粘液腺肥大,杯状细胞增生,胶原蛋白沉积和嗜酸性粒细胞炎症反应……
神经炎症
癫痫病是一种目前尚无法通过现有药物很好控制的神经系统疾病。神经炎症被认为是癫痫的关键危险因素。研究表明:青藤碱(20mg/kg)对戊四氮点燃的大鼠的NLRP1炎性复合物和包括IL-1β,IL-18,IL-6和TNF-α在内的炎性细胞因子产生具有抑制作用。青藤碱(mg/kg)可以保护海马神经元免受ICH诱导的小胶质细胞*性,并抑制C57/BL6小鼠ICH模型的基质金属蛋白酶-3/9表达和神经功能缺损……
消化系统炎症
溃疡性结肠炎是一种主要的临床消化系统疾病,与自身免疫功能障碍有关。青藤碱(30mg/kg)显著降低TLR4和促炎性细胞因子的表达……
器官移植排斥反应
研究表明:青藤碱(40mg/kg)对大鼠的免疫排斥具有抑制作用并减少了大鼠移植肝的损害;青藤碱(15mg/kg)可以显着延长高危角膜移植物的大鼠存活时间……
2)抗炎和免疫调节机制
细胞因子调节:青藤碱通过调节不同细胞因子的水平发挥抗炎和免疫抑制作用……
促炎细胞因子:青藤碱能有效抑制IL-1β,IL-6,TNF-α,对p38和P-NF-κB,可提高和平衡的抗氧化剂和解*酶,治疗炎症和氧化应激引起的骨折。此外,青藤碱显着降低了诱导型一氧化氮合酶和COX2的表达,表明青藤碱可能通过抑制促炎性细胞因子的产生而发挥抗炎作用……
抗炎细胞因子:青藤碱显着下调了AR小鼠的血清抗OVA特异性IgE和IL-4,并且增加了TGF-β在血清和鼻粘膜中的表达……
信号通路调节
Nrf2途径:Nrf2是调节氧化/还原平衡和炎症反应的关键转录因子。发现青藤碱通过PKC敏感的泛素化-蛋白酶体降解显着降低了Nrf2抑制剂Keap1,并且是Nrf2的激活剂……
丝裂原激活的蛋白激酶途径:丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是介导炎症反应的关键信号通路,包括ERK,JNK和p38MAPK。发现青藤碱不仅可以抑制LPS诱导的IL-6,IL-8和TNF-α表达,还可以通过下调miRNA-来促进促分裂原活化的蛋白激酶磷酸酶-1的表达,从而阻断JNK信号通路的发挥……
Janus激酶信号转导和转录激活子途径:Janus激酶信号转导和转录激活剂途径可以将信号从膜快速传递到细胞核,并广泛参与各种生理和病理过程,例如细胞增殖,分化,凋亡和炎症。研究表明,多巴胺D2受体或αB-晶状(由编码CRYAB基因)敲低显然可以拮抗青藤碱依赖性对STAT3的抑制作用……
α7烟碱乙酰胆碱受体途径:α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)是烟碱乙酰胆碱受体的成员,并且是五聚体同源组成的配体门控离子通道α7nAChR属于神经元乙酰胆碱受体和起着抗炎通路中起重要作用。青藤碱可以直接地结合到α通过靶向Tyr和Tyr残基以激活PI3K/Akt/mTOR途径,从而增强特异性血管活性肠肽的生产……
微粒体前列腺素E合酶1途径:微粒体前列腺素E合酶1(mPGES-1)是一种有前途的抗炎靶标,可发挥抗炎作用,而不会因非甾体类抗炎药引起不良反应。发现青藤碱可以选择性地降低mPGES-1的表达并降低前列腺素(PG)E2的水平,而不会影响PGI2和血栓烷A2的合成……
免疫细胞调节
调节性T细胞和17型T辅助细胞:青藤碱通过诱导AhR表达来促进AhR的芳香烃受体(AhR)/Hsp90解离和核易位,表明青藤碱可能是潜在的AhR激动剂。此外,AhR拮抗剂白藜芦醇可以明显抑制肠道Treg细胞功能并减弱青藤碱的抗关节炎作用……
树突状细胞:树突状细胞(DC)是最重要的抗原呈递细胞。青藤碱处理后TNF-α,CD80,IFN-γ,IL-6和IL-12降低,表明青藤碱可以灭活DC2.4细胞并减少炎症DC的分泌因子……
当前问题和挑战
尽管已经发现了一些青藤碱潜在的抗炎和免疫抑制信号传导途径,但仍缺乏直接鉴定青藤碱的药理学靶标。因此,建议更多